Рапамицин — вещество, выделяемое почвенными бактериями и впервые обнаруженное в почве острова Пасхи, — продляет жизнь не только дрожжам, мухам и червям (это было известно ранее), но и мышам. Эксперименты, проведенные независимо в трех лабораториях, показали, что самцы мышей, начавшие принимать рапамицин в пожилом возрасте (600 дней), живут на 9%, а самки — на 13% дольше, чем контрольные мыши, не принимавшие лекарства. Однако у рапамицина есть вредные побочные эффекты, не позволяющие использовать его для продления жизни людей.
Рапамицин (rapamycin) производится почвенными бактериями Streptomyces hygroscopicus. Ранее было установлено, что это вещество продляет жизнь дрожжам и беспозвоночным животным (мухам, червям). Изучая причины этого эффекта, ученые обнаружили, что рапамицин подавляет активность важного регуляторного белка, который получил название TOR (target of rapamycin, «мишень рапамицина»). Как выяснилось, TOR регулирует ряд жизненно важных процессов в клетке, в том числе темп клеточных делений и скорость синтеза белков. У млекопитающих есть свой вариант белка TOR, однако о его влиянии на продолжительность жизни до сих пор практически ничего не было известно.
Более того, все попытки фармакологическими методами увеличить продолжительность жизни лабораторных млекопитающих (такие опыты проводят обычно на мышах) до сих пор либо оказывались безуспешными, либо позволяли немного продлить жизнь только одному из полов (самцам или самкам), либо продлевали жизнь исключительно какой-нибудь чистой генетической линии мышей — например, за счет снижения частоты специфических «возрастных болезней», характерных именно для данной генетической линии, но не для всех старых мышей вообще.
В настоящее время Национальный институт старения (National Institute of Aging, США) предпринимает большие усилия, чтобы найти способы продлевать жизнь мышам независимо от их принадлежности к той или иной генетической линии. В рамках программы Interventions Testing Program (ITP) опыты с генетически гетерогенными (разнообразными) мышами проводятся параллельно в трех исследовательских центрах: в университетах Мичигана и Техаса и в Джексоновской лаборатории (The Jackson laboratory).
Рапамицин был включен в программу исследований, потому что ранее было показано, что подавление активности TOR у короткоживущих модельных животных (мух и круглых червей) ведет к увеличению средней продолжительности жизни. Мышам начали давать рапамицин, когда те были уже в пожилом возрасте — 600 дней, что соответствует примерно 60-летнему возрасту у людей. Так не было запланировано. Когда опытные группы мышей во всех трех институтах уже появились на свет, возникли технические проблемы с добавлением рапамицина в пищу. Оказалось, что это вещество слишком быстро разрушается, будучи смешанным со стандартным мышиным кормом. Поэтому пришлось срочно разрабатывать технологию упаковки рапамицина в маленькие капсулы, из которых вещество постепенно поступает в кровь съевших его мышей. В результате, когда всё было готово, мыши уже успели состариться. Однако благодаря этой технической накладке полученные результаты стали еще более интересными, ведь замедлить старение на поздних стадиях, очевидно, еще сложнее, чем добиться того же эффекта, воздействуя на животных смолоду.
Во всех трех институтах были получены схожие результаты, показавшие, что рапамицин действительно продлевает жизнь мышам. Средняя продолжительность жизни самок в Джексоновской лаборатории, Мичиганском и Техасском университетах увеличилась соответственно на 15, 16 и 7% (в среднем 13%); самцов — на 5, 8 и 15% (в среднем 9%). Результаты становятся еще более впечатляющими, если их выразить через увеличение ожидаемой продолжительности жизни мышей, достигших 600-дневного возраста (когда им начали давать рапамицин). Этот показатель увеличился у самок, принимавших лекарство, на 45, 48 и 22%, у самцов — на 16, 23 и 52%. Правда, в Мичиганском и Техасском университетах результаты по самцам получились не совсем «чистые», потому что состав корма в опытной и контрольной группах с самого начала был немного разным. Возможно, именно поэтому выживаемость самцов в опытных и контрольных группах начала различаться еще до того, как опытная группа стала получать рапамицин (см. средний и правый верхние графики). В Джексоновской лаборатории этой ошибки не допустили: состав корма у всех мышей был абсолютно идентичен.
Еще три группы мышей начали получать рапамицин в более раннем возрасте — 270 дней, но этот эксперимент еще не закончен. К февралю 2009 года, когда проводилась обработка результатов, в живых оставались еще 49% самок и 32% самцов. На этот момент во всех трех лабораториях смертность у самок, получавших рапамицин, была достоверно ниже, чем у контрольных, а у самцов рапамицин достоверно понизил смертность в двух лабораториях из трех. По-видимому, рапамицин не только продляет жизнь пожилых мышей, но и снижает смертность у мышей «среднего возраста».
Чтобы убедиться, что механизм действия рапамицина у мышей такой же, как у беспозвоночных, исследователи измерили уровень фосфорилирования рибосомного белка S6. У беспозвоночных рапамицин, как мы помним, подавляет активность TOR. Это ведет (через ряд промежуточных этапов) к пониженному уровню фосфорилирования белка S6. Это один из механизмов, посредством которых рапамицин в конечном счете замедляет работу рибосом, то есть синтез белков. Оказалось, что у мышей, получающих рапамицин, уровень фосфорилирования S6 понижен 4–5 раз. Это говорит о том, что механизм действия рапамицина у мышей, скорее всего, такой же, как у беспозвоночных. Лекарство замедляет жизнедеятельность клеток, что ведет, в частности, к снижению вероятности образования злокачественных опухолей (которые являются основной причиной смерти старых мышей).
Существует еще один надежный способ продлить жизнь лабораторных животных (мух, червей и мышей) — ограничительная диета. Если не давать животным переедать, они живут дольше. Одна из вероятных причин благотворного влияния ограничительной диеты состоит в том, что она снижает активность TOR. Поэтому можно сказать, что рапамицин в каком-то смысле «имитирует» ограничительную диету. Авторы, однако, указывают на два принципиальных отличия. Во-первых, ограничительная диета всегда ведет к снижению веса животных по сравнению с контролем, а от рапамицина вес не снижается. Во-вторых, ограничительная диета продлевает жизнь только в том случае, если мышей сажают на эту диету в раннем возрасте. Мышам, прожившим первые 600 дней на обычной диете, никакие пищевые ограничения в дальнейшем уже не помогут.
К сожалению, данное исследование представляет пока чисто теоретический интерес. До создания эффективных «лекарств от старости» по-прежнему далеко. Рапамицин имеет множество побочных эффектов и поэтому не может быть использован для продления жизни людей. В частности, он обладает иммуносупрессивным действием (ослабляет иммунную защиту организма). В настоящее время врачи применяют препараты на основе рапамицина для подавления иммунитета при пересадке органов, а также для лечения поздних стадий рака почек.
Источники:
1) David E. Harrison et al. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice // Nature (16 July 2009). V. 460. P. 392–395. Doi:10.1038/nature08221.
2) Matt Kaeberlein, Brian K. Kennedy. Ageing: A midlife longevity drug? // Nature (16 July 2009). V. 460. P. 360–361. Doi:10.1038/nature08246.