Н.М. Волков
Лечебно!диагностический
Центр Международного
Института
Биологических Систем
имени Сергея Березина,
Санкт!Петербург
В итоговом номере за 2013 год журнала «Science», одного из самых авторитет
ных в мире научных изданий, прорывом года были названы достижения в облас
ти иммунотерапии опухолей [1]. Нельзя сказать, что это было прорывом в бук
вальном смысле этого слова. Скорее это осознание значимости данного направ
ления в онкологической науке на данном этапе его поступательного развития.
Место иммунотерапии в лечении злокачественных новообразований далеко не
окончательно определено, но накопленные данные и результаты последних ис
следований, опубликованные в прошедшем году, позволяют судить о начале но
вой эпохи в противоопухолевой терапии.
История иммунотерапии опухолей берет начало от работ американского хи
рурга Вильяма Коли в конце 19
го века. В 1991 году, основываясь на описанных
в литературе случаях регресса злокачественных опухолей на фоне острых ин
фекционных заболеваний, в первую очередь эризепелоида, он ввел возбудите
ля этой болезни, Erysipelotrix rhusiopathiae, нескольким пациентам с неопера
бельными опухолями, что привело к уменьшению новообразований [2]. В про
должение своих работ Вильям Коли использовал различные способы приго
товления бактериальных культур и их продуктов и применил этот метод при
мерно у тысячи пациентов. Причем, приблизительно в половине случаев уче
ный наблюдал выраженный регресс опухолей, а иногда длительность этих рег
рессов позволяла судить об излечении больных [3]. Работы Коли подвергались
активной критике с точки зрения методологии, многие считали его шарлата
ном. После смерти исследователя, ввиду появления новых перспективных ме
тодов противоопухолевого лечения, лучевой терапии и химиотерапии, отсут
ствия на тот момент теоретического обоснования механизма действия «токси
нов Коли», его подход был вытеснен из клинической практики. Так или иначе,
Вильям Коли стал «отцом противоопухолевой иммунотерапии», а на сегодняш
ний день аналогичный предложенному им подход используется в виде инстил
ляций вакцины БЦЖ при раке мочевого пузыря.
Дальнейшее развитие иммунотерапия в онкологии продолжила лишь во вто
рой половине двадцатого века, когда были выяснены биологические основы им
мунитета. До 60
х годов прошлого века все исследования в иммунологии каса
лись только гуморального иммунитета. В 1942 году было показано, что реакции
гиперчувствительности замедленного типа могут передаваться от одного лабора
торного животного другому путем переноса клеток крови, что показало значи
мость клеточного звена иммунной системы [4]. Годом позже обнаружено, что
животные, иммунизированные клетками опухоли, возникшей у инбредных соро
дичей, отторгают опухоль при повторном введении [5]. В 60
е годы множество
работ подтвердили значимость клеточного звена иммунной системы как в оттор
жении трансплантата, так и в защите от перевиваемых опухолей у животных [6].
Однако, до выявления в 1976 году интерлейкина
2, фактора роста Т
лимфоцитов,
манипуляции с лимфоцитами в лаборатории были невозможны. С появлением
рекомбинантного интерлейкина
2 в 80
е годы двадцатого века начались не толь
ко активные исследования клеточного иммунитета ex vivo, но и попытки приме
нения цитокина в терапевтических целях как мощного стимулятора противоопу
холевых иммунных реакций. В 1985 году впервые показана возможность, воздей
ствуя на иммунную систему при помощи интерлейкина
2, добиться регрессаопухолей у человека [7]. Причем в дальнейшем при при
менении препарата объективные эффекты наблюдались
у 17% (в т.ч. 7% полных регрессов) больных меланомой и
у 20% (в т.ч. 7% полных регрессов) больных раком почки
[8]. В 1992 году применение интерлейкина
2 в высоких
дозах одобрено к применению при раке почки, а в 1998
году – при меланоме. И сегодня этот метод остается од
ним из самых эффективных, т.к. у 5
10% больных пол
ный регресс сохраняется в течение 20 лет наблюдения,
что позволяет говорить о возможном излечении [9]. Од
нако, широкое применение высоких доз интерлейкина
2 ограничивается выраженной токсичностью этого ле
чения.
В 1991 году был выявлен первый ген, кодирующий
опухоль
ассоциированный антиген, распознаваемый Т
лимфоцитами [10]. В течение последующих десятилетий
обнаружены и охарактеризованы сотни опухоль
ассоци
ированных антигенов и антигенных эпитопов [11], что
привело к лавинообразному росту числа исследований
вакцинотерапии опухолей.
Для иммунизации использовались антигенные пеп
тиды, рекомбинантные вирусы, несущие гены иммуно
генных молекул, опухолевые клетки и их лизаты, денд
ритные клетки, нагруженные антигенами и активирован
ные ex vivo, белки теплового шока [12]. Однако, результа
ты активной иммунизации в целом оказались неудовлет
ворительными. Суммарная частота объективных ответов
на фоне различных вариантов вакцинотерапии соглас
но данным анализа S. Rosenberg и соавторов от 2006 года
составила всего 3,3% (табл. 1).
Единственным примером успеха вакцинотерапии яв
ляется применение аутологичных дендритных клеток,
нагруженных простатической кислой фосфатазой, при
резистентном к кастрации раке предстательной железы.
Причем вакцина позволила увеличить общую выживае
мость больных на 4 месяца, но объективных эффектов и
преимущества во времени до прогрессирования показа
но не было [13].
Причинами столь невыразительных результатов вак
цинотерапии могут быть невозможность индуцировать
достаточное количество эффекторных клеток, аффин
ных к опухолевому антигену, и наличие в изобилии иммуносупрессивных факторов в микроокружении опухо
ли [6].
Одним из путей преодоления этих препятствий стала
так называемая адоптивная терапия активированными ex
vivo Т
лимфоцитами, специфически распознающими
опухоль.
При меланоме показана беспрецедентно высокая эф
фективность терапии инфильтрирующими опухоль Т
лимфоцитами. Иммунные клетки получают из ткани опухоли, культивируют ex vivo, отбирают Т
лимфоциты, не
посредственно распознающие опухоль, и наращивают
количество активированных эффекторных клеток
(рис. 1). Перед введением полученных таким образом Т
лимфоцитов проводится прекондиционирование – вве
дение цитостатиков и облучение всего тела с целью по
давления регуляторных Т
лимфоцитов и миелоидных
клеток
супрессоров, что значительно увеличивает эффек
тивность терапии [14].
Рис. 1. Схематическое изображение алгоритма
приготовления Т лимфоцитов для адоптивной
иммунотерапии (из [6])
У больных меланомой применение этого метода по
зволило добиться объективных ответов у 49
72% паци
ентов [15]. Причем из 93 пациентов в трех исследовани
ях с различными режимами прекондиционирования у 20
ти (22%) наблюдался полный регресс опухоли, и у 19
ти
из них эффект сохранялся на момент публикации более
3 лет.
К сожалению, описанный выше метод оказался вос
производимым только при меланоме. При других злока
чественных новообразованиях лишь в отдельных случа
ях удавалось получить Т
лимфоциты, способные распоз
навать и уничтожать опухолевые клетки [16]. Тем не ме
нее, был найден способ преодолеть эту проблему при
помощи внесения Т
клеточных рецепторов, специфич
ных к определенным опухолевым антигенам, в Т
лимфо
циты, полученные из периферической крови пациентов,
что позволило получать и наращивать in vitro активные
распознающие опухоль Т
клетки (рис. 1). Первые резуль
таты использования этой методики при меланоме с при
менением Т
клеточных рецепторов к меланоцитарным
антигенам MART
1 и gp100 показали возможность полу
чения объективных эффектов у 20
30% больных [17].
Первый успешный опыт лечения немеланоцитарной опу
холи Т
лимфоцитами с привнесенным Т
клеточным ре
цептором к антигену NY
ESO
1 опубликован в 2011 году
[18]. У 4
х из 6
ти больных синовиальной саркомой ис
следователи наблюдали частичный регресс, причем в
одном случае эффект длился 18 месяцев. В том же иссле
довании среди 11
ти больных меланомой отмечено 5
объективных ответов, в том числе 2 полных регресса,
длившихся более года. NY
ESO
1 – представитель се
мейства опухолевых/тестикулярных антигенов, куда вхо
дят также MAGE и др., экспрессируемых в период эмбри
огенеза, а во взрослом организме человека в норме при
сутствующих только на половых клетках. Последние не
экспрессируют молекулы MHC (главного комплекса гис
тосовместимости), необходимые для представления ан
тигенного эпитопа Т
клеточному рецептору, поэтому Т
лимфоциты не способны распознавать антигены на их
поверхности. В то же время показано, что большинство
опухолей, в том числе эпителиальных, могут экспресси
ровать опухолевые/тестикулярные антигены [19]. Этот
факт открывает потенциальные возможности примене
ния адоптивной Т
клеточной терапии в лечении широ
кого спектра опухолей.
Разработан еще один метод модификации Т
лимфо
цитов, сообщающий им желаемую способность распоз
навать определенные антигены – внесение химерныхрецепторов (в зарубежной литературе – CAR, chimeric
antigen receptor). Последние представляют собой генно
инженерные конструкции, состоящие из одноцепочеч
ных вариабельных цепей антитела, определяющих спе
цифичность распознавания антигена, фрагментов Т
кле
точного рецептора и сигнальных доменов костимулиру
ющих рецепторов, которые способствуют экспансии и
активации клона Т
лимфоцитов в организме [20]. Осо
бенностью химерных рецепторов является способность
распознавать молекулы на поверхности клеток без учас
тия главного комплекса гистосовместимости.
В исследованиях, изучающих применение данной ме
тодики в качестве мишени, используются поверхностные
белки, гиперэкспрессированные на опухолевых клетках,
но присутствующие также и на нормальных клетках. Этим
определяется ключевое значение выбора мишени. При
мером, иллюстрирующим значимость этой проблемы,
является негативный опыт применения адоптивной те
рапии Т
лимфоцитами с химерным рецептором к белку
HER2/neu. Тогда как применение антител к этому рецеп
тору относительно безопасно, первый же случай приме
нения Т
лимфоцитов привел к развитию у пациентки
фатальных осложнений [21].
На сегодняшний день самый большой опыт и много
обещающие результаты получены при исследовании те
рапии Т
лимфоцитами с химерным рецептором к СD19 –
антигену В
клеток, экспрессируемому клетками лимфом,
хронического лимфолейкоза и острого лимфобластно
го лейкоза. У больных В
клеточными лимфомами и хро
ническим лимфолейкозом удавалось добиться клиничес
кого эффекта более чем у половины пациентов, описа
ны также случаи полного регресса, продолжавшегося на
момент публикации более 10
15
ти месяцев [22, 23].
Большое внимание привлекли в 2013 году сообщения
о применении терапии Т
лимфоцитами с химерным ре
цептором к СD19 у больных острым лимфобластным
лейкозом, резистентных к химиотерапии. Так, у всех 5
ти взрослых пациентов в одной работе был достигнут
полный молекулярный ответ по данным ПЦР
анализа,
который сохранялся на момент публикации у 3
х из них
[24]. Во второй работе исследователи наблюдали полный
ответ у двух детей с резистентным к химиотерапии ост
рым лимфобластным лейкозом, сохранявшийся у одно
го ребенка более 11 месяцев [25]. Основные виды ток
сичности, наблюдавшиеся у всех пациентов на фоне ле
чения, – В
клеточная аплазия, синдром выброса цитоки
нов – были контролируемы. Эти результаты позволяют
надеяться на успех в лечении больных данной патологи
ей, когда эффективность самых агрессивных химиоте
рапевтических подходов неудовлетворительна.
Ограничением для широкого применения адоптивной
терапии Т
лимфоцитами является крайне высокая ре
сурсо
и наукоемкость методики. На сегодняшний день
эти технологии применяются только в единичных круп
ных научных центрах мира, а их внедрение в повседнев
ную клиническую практику представляется, к сожалению,
делом неблизкого будущего.
Рис. 2. Лиганд рецепторные взаимодействия в регуляции
противоопухолевого клеточного иммунитета
Новым, более привлекательным с точки зрения воз
можностей широкого применения подходом в иммуно
терапии опухолей представляется воздействие на меха
низмы регуляции активности клеточного звена иммуни
тета. Известно, что активация эффекторных Т
лимфоци
тов помимо взаимодействия Т
клеточного рецептора с
антигенным эпитопом, связанным с главным комплек
сом гистосовместимости на поверхности дендритной
клетки, регулируется целым рядом сигналов, генерируе
мых за счет лиганд
рецепторных взаимодействий между
клетками, кроме того, такие же сигналы участвуют и во
взаимодействии Т
лимфоцитов с клетками
мишенями и
регуляторными клетками [26] (рис. 2). Все эти рецепто
ры и лиганды, участвующие в генерации как активирую
щих, так и угнетающих сигналов, потенциально могут
стать или уже стали мишенями для терапевтических воз
действий, направленных на усиление противоопухоле
вой активности Т
лимфоцитов эффекторов.
Исторически первым препаратом, показавшим в кли
нических исследованиях увеличение выживаемости боль
ных диссеминированной меланомой, стал ипилимумаб,
моноклональное антитело, блокирующее рецептор CTLA
4 на Т
лимфоцитах. Этот рецептор появляется на повер
хности Т
клетки после взаимодействия с антиген
презен
тирующей клеткой и выполняет роль антагониста основ
ного стимулирующего Т
клетки рецептора СD28, конку
рируя с ним за связывание с лигандами СD80 и CD86 и
посылая тормозящий сигнал на внутриклеточные каска
ды. Таким образом CTLA
4 ограничивает чрезмерную ак
тивацию Т
лимфоцитов на ранних этапах.
В исследовании III фазы при меланоме ипилимумаб в
комбинации с пептидной вакциной gp100 или в моно
режиме в качестве второй линии терапии увеличил медиану общей выживаемости на 3,6 месяца по сравнению
с вакциной gp100 [27]. При этом частота объективных
эффектов не превышала 10,9%. Обратило на себя внима
ние наличие плато кривых выживаемости больных на
фоне терапии ипилимумабом, иллюстрирующее наличие
группы около 20% больных, чья выживаемость измеря
лась годами (рис. 3). В исследовании в комбинации с
дакарбазином против дакарбазина в монорежиме в пер
вой линии лечения также было отмечено достоверное
увеличение медианы общей выживаемости на 2,1 меся
ца. На основании этих данных ипилимумаб был одобрен
FDA к применению в лечении меланомы.
Рис. 3. Кривые выживаемости больных меланомой
в исследовании III фазы (ипилимумаб+gp100 vs.
ипилимумаб vs. gp100)
В настоящее время основной интерес направлен на
еще один рецептор, участвующий в регуляции клеточ
ного звена иммунитета – PD
1. Этот рецептор экспрес
сируется на активированных эффекторных Т
лимфоци
тах и в норме служит для защиты собственных клеток от
аутоиммунной реакции в условиях инфекции и воспале
ния в тканях. Взаимодействие рецептора с лигандом (PD
L1 или PD
L2) является стимулом, угнетающим активность
Т
лимфоцитов, вызывающим их апоптоз [28]. Как выяс
нилось, этот механизм используют и опухолевые клет
ки, экспрессируя на своей поверхности лиганды PD
1 [29].
В предклинических работах было показано, что блоки
рование рецептора антителами способно привести к ак
тивации противоопухолевого цитотоксического дей
ствия лимфоцитов [30].
В 2012 году опубликованы данные о результатах лече
ния антителом против PD
1 ниволумабом 296
ти боль
ных различными диссеминированными опухолями в
расширенном исследовании I фазы. Объективные отве
ты наблюдались у 18% больных немелкоклеточным ра
ком легкого, 28% больных меланомой и 27% больных
раком почки [31]. В 2013 году последовали данные про
дленного наблюдения пациентов. Медиана общей выжи
ваемости больных меланомой на всех дозовых уровнях
составила 16,8 месяцев, а у больных, получавших препа
рат в дозе 3 мг/кг, избранной для дальнейшего изучения
в исследованиях III фазы, – 20,3 месяца. 40% больных
живы через 3 года от начала лечения [32].
Также в прошедшем году представлены первые резуль
таты лечения препаратом ламбролизумаб, еще одним
антителом, блокирующим PD
1. Объективные эффекты
наблюдались у 38% больных, причем частота их не зави
села от того, получал ли пациент до этого терапию ипи
лимумабом [33].
Представлены результаты продолжающегося иссле
дования I фазы препарата MPDL3280A (антитела против
PD
L1, одного из лигандов рецептора PD
1) при раке поч
ки. Согласно представленным данным эффекты наблю
дались при всех дозовых уровнях препарата и продол
жались на момент промежуточного анализа. В течение
24 недель у 50% больных не наблюдалось прогрессиро
вания заболевания [34]. У больных меланомой этот пре
парат показал частоту объективных эффектов 26% [35].
Особый интерес представляют данные исследования
I фазы комбинации антител против CTLA
4 и PD
1 ипи
лимумаба и ниволумаба. В исследовании больные диссе
минированной меланомой с прогрессированием после
1
3 линий лекарственной терапии получали оба препа
рата последовательно (N=33) или одновременно (N=53).
В группе с одновременным лечением объективные эф
фекты наблюдались у 40% больных, при этом на максимальном дозовом уровне – у 53%, тогда как при последо
вательном назначении препаратов частота объективных
ответов составила 20% [36].
На сегодняшний день пока отсутствуют полноценные
данные о выживаемости больных, получавших терапию
антителами против PD
1/PD
L1, однако представленные
первичные результаты исследований позволяют уверен
но говорить о потенциальном существенном превосход
стве этих препаратов над имеющимися стандартными
вариантами терапии.
Еще неясно, при всех ли опухолях окажутся эффек
тивны описанные иммунотерапевтические подходы, ка
ковы предиктивные маркеры их эффективности, каковы
оптимальные комбинации различных препаратов. Ис
следования в области противоопухолевой иммунотера
пии продолжаются, и число их неуклонно растет, про
должается поиск новых мишеней для лекарственного
воздействия в системе регуляции иммунитета.
Эта отрасль медицинской науки все еще далека от апо
гея своего развития, однако уже сейчас даже предвари
тельные результаты исследований, наблюдения длящих
ся годами после окончания лечения полных регрессов,
которых не позволяли добиться ни химиотерапия, ни
таргетная терапия, знаменуют выход противоопухолевой
терапии на принципиально новый уровень.
Список литературы
1. CouzinFrankel J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy // Science. – 2013. – Vol.342., №6165. –
P.1432–1433.
2. Coley W. B. II. Contribution to the Knowledge of Sarcoma // Ann. Surg. – 1891. – Vol.14. – №3. – P.199–220.
3. McCarthy E. The toxins of William B. Coley and the treatment of bone and soft–tissue sarcomas // Iowa Orthop. J. –
2006. – Vol.26. – P.154–158.
4. Landsteiner K. Chase M. Experiments on transfer of cutaneous sensitivity to simple compounds // Proc. Soc. Exp. Biol.
Med. – 1942. – Vol.49. – P.688–690.
5. Gross L. Intradermal immunization of C3H mice against a sarcoma that originated in an animal of the same line //
Cancer Research. – 1943. – Vol.3. – P.326–333.
6. Rosenberg S. Cell transfer immunotherapy for metastatic solid cancer – what clinicians need to know // Nat. Rev. Clin.
Oncol. – 2011. – Vol.8. – №10. – P.577–585.
7. Rosenberg S. , Lotze M., Muul L. et al. Observations on the systemic administration of autologous lymphokine–activated killer
cells and recombinant interleukin–2 to patients with metastatic cancer // N. Engl. J. Med. – 1985. – Vol.313. – №23. – P.1485–1492.
8. Rosenberg S. , Yang J., Topalian S. et al. Treatment of 283 consecutive patients with metastatic melanoma or renal cell
cancer using high–dose bolus interleukin 2 // JAMA. – 1994. – Vol.271. – №12. – P.907–913.
9. Smith F., Downey S., Klapper J. et al. Treatment of metastatic melanoma using interleukin–2 alone or in conjunction with
vaccines // Clin. Cancer Res. – 2008. – Vol.14. – №17. – P.5610–5618.
10. van der Bruggen P., Traversari C., Chomez P. et al. A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on
a human melanoma // Science. – 1991. – Vol.254. – №5038. – P.1643–1647.
11. Coulie P., Van den Eynde B., van der Bruggen P. et al. Tumour antigens recognized by T lymphocytes: at the core of cancer
immunotherapy // Nat. Rev. Cancer. – 2014. – Vol.14. – №2. – P.135–146.
12. Rosenberg S., Yang J., Restifo N. Cancer immunotherapy: moving beyond current vaccines // Nat. Med. – 2004. – Vol.10.
– №9. – P.909–915.
13. Kantoff P., Higano C., Shore N. et al. Sipuleucel–T immunotherapy for castration–resistant prostate cancer // N. Engl. J.
Med. – 2010. – Vol.363. – №5. – P.411–422.
14. Dudley M., Yang J., Sherry R. et al. Adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma: evaluation of intensive
myeloablative chemoradiation preparative regimens // J. Clin. Oncol. – 2008. – Vol.26. – №32. – P.5233–5239.
15. Rosenberg S., Yang J., Sherry R. et al. Durable complete responses in heavily pretreated patients with metastatic melanoma
using T–cell transfer immunotherapy // Clin. Cancer Res. – 2011. – Vol.17. – №13. – P.4550–4557.
16. Yannelli J., Hyatt C., McConnell S. et al. Growth of tumor–infiltrating lymphocytes from human solid cancers: summary
of a 5–year experience // Int. J. Cancer. – 1996. – Vol.65. – №4. – P.413–421.
Н.М. Волков
Practical oncology
6 ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 15, №1 – 2014
17. Johnson L., Morgan R., Dudley M. et al. Gene therapy with human and mouse T–cell receptors mediates cancer regression
and targets normal tissues expressing cognate antigen // Blood. – 2009. – Vol.114. – №3. – P.535–546.
18. Robbins P., Morgan R., Feldman S. et al. Tumor regression in patients with metastatic synovial cell sarcoma and melanoma
using genetically engineered lymphocytes reactive with NY–ESO–1 // J. Clin. Oncol. – 2011. – Vol.29. – №7. – P.917–924.
19. Scanlan M., Gure A., Jungbluth A. et al. Cancer/testis antigens: an expanding family of targets for cancer immunotherapy
// Immunol. Rev. – 2002. – Vol.188. – P.22–32.
20. Wieczorek A., Uharek L. Genetically Modified T Cells for the Treatment of Malignant Disease // Transfus. Med. Hemother.
– 2013. – Vol.40. – №6. – P.388–402.
21. Morgan R., Yang J., Kitano M. et al. Case report of a serious adverse event following the administration of T cells transduced
with a chimeric antigen receptor recognizing ERBB2 // Mol. Ther. – 2010. – Vol.18. – №4. – P.843–851.
22. Kochenderfer J., Dudley M., Feldman S. et al. B
cell depletion and remissions of malignancy along with cytokine–associated
toxicity in a clinical trial of anti–CD19 chimeric–antigen–receptor–transduced T cells // Blood. – 2012. – Vol.119. – №12. –
P.2709–2720.
23. Porter D., Levine B., Kalos M. et al. Chimeric antigen receptor–modified T cells in chronic lymphoid leukemia // N. Engl.
J. Med. – 2011. – Vol.365. – №8. – P.725–733.
24. Brentjens R., Davila M., Riviere I. et al. CD19–targeted T cells rapidly induce molecular remissions in adults with
chemotherapy–refractory acute lymphoblastic leukemia // Sci. Transl. Med. – 2013. – Vol.5. – №177. – P.177ra38.
25. Grupp S., Kalos M., Barrett D. et al. Chimeric antigen receptor–modified T cells for acute lymphoid leukemia // N. Engl.
J. Med. – 2013. – Vol.368. – №16. – P.1509–1518.
26. Melero I., Hervas–Stubbs S., Glennie M. et al. Immunostimulatory monoclonal antibodies for cancer therapy // Nat. Rev.
Cancer. – 2007. – Vol.7. – №2. – P.95–106.
27. Hodi F., O’Day S., McDermott D. et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma // N.
Engl. J. Med. – 2010. – Vol.363. – №8. – P.711–723.
28. Keir M., Butte M., Freeman G. et al. PD–1 and its ligands in tolerance and immunity // Annu. Rev. Immunol. – 2008. –
Vol.26. – P.677–704.
29. Dong H., Strome S., Salomao D. et al. Tumor–associated B7–H1 promotes T–cell apoptosis: a potential mechanism of
immune evasion // Nat. Med. – 2002. – Vol.8. – №8. – P.793–800.
30. Iwai Y., Ishida M., Tanaka Y. et al. Involvement of PD–L1 on tumor cells in the escape from host immune system and
tumor immunotherapy by PD–L1 blockade // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. – 2002. – Vol.99. – №19. – P.12293–12297.
31. Topalian S., Hodi F., Brahmer J. et al. Safety, activity, and immune correlates of anti–PD–1 antibody in cancer // N. Engl.
J. Med. – 2012. – Vol.366. – №26. – P.2443–2454.
32. Sznol M., Kluger H., Hodi S. et al. Survival and long–term follow–up of safety and response in patients (pts) with
advanced melanoma (MEL) in a phase I trial of nivolumab (anti–PD–1; BMS–936558; ONO–4538) // J. Clin. Oncol. – 2013.
– Vol.31. – №18_suppl (June 20 Supplement). – Abstr. CRA9006.
33. Hamid O., Robert C., Daud A. et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti–PD–1) in melanoma // N.
Engl. J. Med. – 2013. – Vol.369. – №2. – P.134–144.
34. Cho D., Sosman J., Sznol M. et al. Clinical activity, safety, and biomarkers of MPDL3280A, an engineered PD–L1 antibody
in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) // J. Clin. Oncol. – 2013. – Vol.31.(suppl). – Аbstr. 4505.
35. Hamid O., Sosman J., Lawrence D. et al. Clinical activity, safety, and biomarkers of MPDL3280A, an engineered PD–L1
antibody in patients with locally advanced or metastatic melanoma (mM) // J. Clin. Oncol. – 2013. – Vol.31. – №15,suppl
(May 20 Supplement). – Аbstr.9010.
36. Wolchok J., Kluger H., Callahan M. et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma // N. Engl. J. Med. – 2013. –
Vol.369. – №2. – P.122–133.
Ссылка на источник